למה זה חשוב לך
כל יצרן תרופות סטריליות שמשווק לאירופה, וגם כל מי שעובד מול לקוחות פארמה גלובליים — הרגולטורים האחרים מתיישרים לפי המסמך הזה.
חזרה לכל התקנים
EU GMP Annex 12022 (אכיפה: אוגוסט 2023)פארמה ו־GMP
EU GMP Annex 1 — Manufacture of Sterile Medicinal Products
התקן הפרמצבטי הקובע כיצד מייצרים תרופות סטריליות באירופה — מהתכנון ועד שחרור האצווה.
קהל היעד
- יצרני תרופות סטריליות (זריקות, אינפוזיות, עיניים)
- יצרני ביולוגיים וחיסונים
- מתקני מילוי סטרילי (Aseptic Filling)
- מנהלי איכות, QP, ראשי ייצור ופרויקטים של GMP
דרישות מרכזיות בקצרה
- Contamination Control Strategy (CCS) — מסמך אסטרטגי כולל
- Grade A/B/C/D עם דרישות חלקיקים ומיקרוביולוגיה לכל מצב
- ניטור חלקיקים רציף ב־Grade A במהלך כל מילוי קריטי
- Smoke Studies מתועדים ב־Grade A — וידאו מלא של דפוסי זרימה
- טכנולוגיות מבודדות (RABS, איזולטורים) כעדיפות
- Pre-use Post-Sterilization Integrity Testing למסנני סטריליזציה (PUPSIT)
- ניהול שינויים, סקירות שנתיות וביקורות פנימיות
01
מה השתנה ב־2022 — וזה משמעותי
הרוויזיה של Annex 1 ב־2022 היא הראשונה מאז 2008, ובמשך 14 שנות העבודה עליה התעשייה השתנתה לבלי הכר. המסמך החדש לא רק מעדכן ערכי סף — הוא משנה גישה. במקום אוסף של דרישות נקודתיות, הוא דורש Contamination Control Strategy מסמך אחד שמסכם את כל ההגנות של המתקן ואיך הן מתחברות.
השינוי השני הוא הדגש על טכנולוגיות מבודדות. Annex 1 לא אוסר עבודה פתוחה ב־Grade A, אבל הוא דורש הצדקה מקצועית למה איזולטור או RABS לא בוחרו, ובפועל הרבה רגולטורים כבר לא מקבלים תהליכים פתוחים חדשים.
השינוי השלישי — PUPSIT. בדיקת אינטגריטי של מסנן הסטריליזציה לפני וגם אחרי השימוש, כלומר ההנחה היא שמסנן יכול להיכשל גם אחרי תהליך סטרילי, וצריך הוכחה.
02
Grade A / B / C / D — מה צריך לקיים בכל אזור
Annex 1 מגדיר ארבע דרגות לסביבות סטריליות. Grade A הוא האזור הקריטי ביותר — הנקודה בה המוצר חשוף לסביבה. רוב הזמן זה מתחת ליחידה למינארית בתוך RABS או איזולטור.
Grade B הוא הרקע המיידי ל־Grade A במצב פתוח. Grade C ו־D הם אזורי הכנה ואזורי תמיכה. כל דרגה מגדירה ערכי חלקיקים שונים ב־At-Rest וב־In-Operation, וגם ערכי סף מיקרוביולוגיים שמדידתם נעשית בהזדמנות שונה.
- Grade A — ≤3,520 חלקיקים/m³ של 0.5µm גם ב־At-Rest וגם ב־In-Operation
- Grade B — ≤3,520 ב־At-Rest, ≤352,000 ב־In-Operation
- Grade C — ≤352,000 ב־At-Rest, ≤3,520,000 ב־In-Operation
- Grade D — ≤3,520,000 ב־At-Rest, ללא דרישה ב־In-Operation
- ניטור מיקרוביולוגי: Grade A ≤1 CFU, Grade B ≤5, Grade C ≤25, Grade D ≤50
03
Contamination Control Strategy (CCS)
CCS הוא הלב של Annex 1 החדש. זה מסמך־על שמסכם כל הגנה במתקן: HVAC, ניקיון, ביגוד, ניטור, סטריליזציה, מים, גזים, אנשים, חומרי גלם, ציוד. הוא לא רק רשימת הליכים — הוא מציג איך כל הליך תורם להפחתת סיכון, ואיך כל הסיכונים מתחברים למודל אחד.
המבדק החיצוני החדש כבר לא שואל "איך אתם מנקים?" — הוא שואל "איפה ה־CCS, ואיפה הראיות שהאסטרטגיה הזו פועלת?". מתקנים בלי CCS שלם נמצאים בסיכון רגולטורי גבוה.
04
Smoke Studies — לא רק וידאו יפה
Annex 1 דורש בדיקות הדמיית עשן ב־Grade A, וזה כבר לא צ'ק־בוקס. הבדיקה צריכה לכלול את כל ההתערבויות שהמפעיל עושה במהלך תהליך מילוי — כולל התערבויות מתוקנות. הווידאו צריך להראות שזרימת ה־unidirectional לא נשברת בזמן ההתערבות, כי שבירה כזו מסכנת ישירות את המוצר.
הבדיקה מתועדת בווידאו, נסקרת על ידי QA, וחלק מתיק הולידציה. מתקנים שמבצעים smoke study רק פעם בשנה ובלי לתעד התערבויות — לא עומדים בדרישה החדשה.
05
איך Pure Air עוזרת לעמוד ב־Annex 1
אנחנו מבצעים את כל בדיקות הסביבה הנדרשות לפי Annex 1: סיווג חלקיקים ב־Grade A/B/C/D, אינטגריטי HEPA, smoke study מלא בווידאו, מדידת לחצים והחלפות, מדידות התאוששות, ולידציה של איזולטורים ו־RABS, וולידציה של מי חמצן (VHP) לתהליכי דה־קונטמינציה. אנחנו מספקים תיעוד שמתאים למבדקי FDA ו־EMA.
שאלות נפוצות
מה לקוחות שואלים על Annex 1
?מתי האכיפה של הרוויזיה החדשה נכנסה לתוקף?
פברואר 2023 לרוב הסעיפים, אוגוסט 2023 ל־PUPSIT (סעיף 8.123). מתקנים חדשים חייבים לעמוד מהיום הראשון. מתקנים קיימים — בתוך מסגרת ניהול שינויים סדירה.
?מי מחויב ב־CCS?
כל מתקן ייצור סטרילי. גודל ה־CCS תלוי במורכבות, אבל אין פטור. מתקן קטן יכול לייצר CCS של 30 עמודים, מתקן גדול — 200. אבל המסמך חייב להיות.
?האם עבודה פתוחה ב־Grade A עוד אפשרית?
טכנית כן, אבל הנטל הרגולטורי גבוה. צריך הצדקה מקצועית מתועדת למה איזולטור או RABS לא נבחרו, ולרוב הרגולטורים לא מאשרים תהליכים פתוחים חדשים מאז 2023.
?מה צריך לכלול דוח Smoke Study?
תיאור ההגדרות, רשימת התערבויות, וידאו של כל אחת מהן ב־Grade A במצב מילוי, סיכום של QA, וזיהוי של נקודות בהן הזרימה נשברה ופעולות מתקנות. הדוח חלק מתיק הולידציה.
שירותי בדיקה רלוונטיים
תקנים קשורים
צריך לעמוד ב־EU GMP Annex 1?
בואו נבחן את המצב במתקן שלכם
צוות Pure Air פרוג'קטס יבצע סקירת התאמה, יזהה פערים ויספק תוכנית פעולה מסודרת — כולל בדיקות, ולידציה ותיעוד מלא.